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DOMANDE E RISPOSTE

Domande e Risposte

A cura del Prof. T. Caraceni

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• Chi è Parkinson?

  • La malattia di Parkinson fu descritta in modo completo per la prima volta, nel 1817, da un medico inglese, il dr. James Parkinson. Nacque nel 1755, figlio di un chirurgo farmacista visse in un villaggio situato all’epoca in vicinanza di Londra, Shoreditch, dove morì all’età di 69 anni. Parkinson era un medico dai molteplici interessi, eclettico. Oltre ad interessarsi di medicina aveva pubblicato testi di chimica e di paleontologia. L’aspetto più interessante è quello concernente la sua attività politica svolta durante la Rivoluzione Francese e negli anni immediatamente successivi. Aveva fatto parte di società o, potremmo definirli, di partiti che propagandavano le idee liberali in difesa dei diritti dei cittadini. Negli anni 1793-1795, all’età di 37-40 anni, scrisse almeno una dozzina di pamplhets polemici contro il potere costituito, in una epoca di restaurazione, ed usò lo pseudonimo di "old Hubert" per sfuggire alla repressione allora imperante in Inghilterra contro le idee progressiste provenienti d’oltre Manica.
    
    All’età di 62 anni scrisse il famoso libro sulla "paralisi agitante" o "shaking palsy" che è basato sull’osservazione personale di sei malati parkinsoniani. Riteniamo che la figura del dr Parkinson sia perfettamente corrispondente a quello che dovrebbe essere la persona del medico che cura il malato parkinsoniano: notevole capacità di osservazione e particolare sensibilità alle problematiche del malato. Infatti, James Parkinson aveva identificato la malattia in alcuni soggetti soltanto guardandoli come si muovevano ed agivano, senza visitarli, cioè a dire era stato in grado di porre la diagnosi sulla base di una attenta valutazione del comportamento del malato, come camminava o si sedeva su di una panchina del giardino situato davanti alla sua casa. Inoltre, in considerazione del suo passato politico sociale, era sicuramente attento a quella che potremmo definire la personalità complessiva del parkinsoniano, le sue abitudini, i suoi sentimenti, il suo carattere.

• Qualche notizia sulla anatomia del sistema motorio coinvolto nella malattia di Parkinson?

  • La caratteristica principale della malattia di Parkinson è rappresentata da una alterazione del movimento volontario ed automatico, per cui tutti i movimenti diventano più lenti (bradicinesia) o difficili da iniziare (acinesia). Le formazioni anatomiche, che permettono una normale motilità e che sono alterate nella malattia di Parkinson, costituiscono nel loro insieme i Gangli della base (Figura 1). Nei Gangli della base distinguiamo lo Striato, il Globo Pallido, Il Nucleo Sottotalamico e la Sostanza Nera.
    
    Lo Striato costituisce la stazione di arrivo, ove giungono tutte le informazioni, dalla corteccia cerebrale, necessarie per potere eseguire il movimento che andiamo a fare. Queste informazioni sono le più svariate, e provengono dalla vista, dal tatto, dalle posizioni assunte dal corpo e così via.
    
    Il Globo Pallido, ed in particolare il suo segmento interno, rappresenta la stazione di partenza, da dove escono tutte i comandi utili all’esecuzione dei movimenti e che vanno ad influenzare la corteccia. Si realizza così un circuito che è definito "circuito motorio"
    
    Tra lo Striato ed il Globo Pallido esistono stazioni intermedie, una di queste è il Nucleo Sottotalamico, ove le informazioni vengono sottoposte a controllo, verifica ed integrazione sempre al fine di rendere il movimento adeguato al proprio scopo, con la spesa della minore energia possibile.
    
    La Sostanza Nera, che si trova, come vedete, un po’ al di fuori dal circuito motorio, esercita la sua azione di controllo direttamente sullo Striato e quindi sul circuito motorio, attraverso un meccanismo persistente e continuo per la facilitazione e l’attivazione del movimento.
    
    Voi potete capire pertanto che una alterazione in qualunque parte di questo circuito determini una modificazione della normale motilità, ed è quanto si verifica nella malattia di Parkinson a causa della riduzione della popolazione cellulare costituente la Sostanza Nera, ed è quanto si verifica in una altra malattia neurologica la Malattia di Hungtington, caratterizzata da movimenti involontari patologici simili ai tics, ove la lesione principale è a carico dello Striato.
    
    

• Caratteristiche del tremore essenziale e del tremore parkinsoniano

  • Caratteristiche del tremore essenziale e del tremore parkinsoniano

    Caratteristiche	Tremore essenziale	Tremore parkinsoniano
    Familiarità	Positiva nel 50%	Rara
    Tremore del capo	Presente	Assente
    Tremore voce	Presente	Assente
    Tremore a riposo	Assente	Presente
    Tremore in movimento	Presente	Assente
    Risposta alla levodopa	Assente	Presente

    La caratteristica principale sulla quale si base la diagnosi differenziale tra tremore parkinsoniano e tremore essenziale, sta nel diverso modo di comportarsi del tremore in rapporto al movimento o al riposo del segmento interessato dal tremore stesso. Ad esempio quando il malato è seduto su di una sedia il tremore della mano diventa evidente nel parkinsoniano ed è assente nel caso di tremore essenziale: Quando la mano viene usata per una qualsiasi attività invece il tremore parkinsoniano scompare, ad esempio nell'utilizzo delle posate, mentre diventa evidente quello del tremore essenziale. Un altro elemento che orienta immediatamente la diagnosi è la presenza di un tremore delle corde vocali durante la formulazione di parole che conferisce alla voce una tonalità belante, sintomo questo quasi esclusivo del tremore essenziale. Infine l'associazione di tremore del capo e di voce belante è tipico del tremore essenziale. Queste caratteristiche non sono purtroppo sempre presenti, ma è sufficiente fare riferimento alle caratteristiche sopra descritte per potere porre una diagnosi corretta.

• Che cos'è la malattia di Parkinson

  • La malattia di Parkinson viene definita come una malattia degenerativa del sistema nervoso centrale. Questa qualificazione (degenerativa) non deve spaventare, perché non vuole avere un significato di connotazione negativa, ma riflette semplicemente l’ignoranza della scienza medica sull’origine della malattia. Il termine degenerativo intende anche un’evoluzione lenta e progressiva e caratteristicamente, la perdita di alcuni gruppi di cellule cerebrali o di alcune specifiche strutture nervose tra loro collegate.
    
    Infatti, nella malattia di Parkinson una particolare struttura del cervello, la sostanza nera, va incontro ad un processo degenerativo che determina la perdita progressiva delle cellule nervose che la compongono. Queste cellule producono una sostanza, la dopamina, per cui si viene a realizzare una grave carenza della stessa. La sostanza nera viene così chiamata perché è visibile ad occhio nudo, presentandosi più scura rispetto al restante tessuto nervoso che la circonda e questo è dovuto al fatto che le cellule che la compongono contengono un pigmento la neuromelanina. Quando si verifica una perdita considerevole di cellule, come avviene nella malattia di Parkinson, si osserva che la colorazione brunastra viene ad essere perduta.(Figura 2). La dopamina è il neurotrasmettitore fondamentale perché l’attività motoria possa esplicarsi rapidamente ed armonicamente. Con il termine neurotrasmettitore ci si riferisce a tutte quelle sostanze che vengono rilasciate da una cellula nervosa e che vanno a stimolare o a inibire un’altra cellula, con cui ha un contatto, trasferendo così un’informazione. La dopamina che si forma nei neuroni della Sostanza Nera va a stimolare ed a mettere in funzione un insieme di strutture nervose situate alla base del cervello, definite come Gangli della base (Figura 1), che potremmo considerare come il "motore" del cervello per quello che concerne tutta la nostra attività motoria.
    
    Negli animali da esperimento, la mancanza o una notevole diminuzione della dopamina porta ad una riduzione dell’attività motoria automatica, rigidità muscolare, lentezza nell’esecuzione dei movimenti volontari e tremori. Ed è proprio tutto quanto si osserva nel malato parkinsoniano.
    
    La dopamina si forma nel nostro organismo, in particolare nelle cellule nervose della sostanza nera, a partire dalle proteine che vengono assunte con il cibo. Le proteine sono costituite da aminoacidi, uno di questi aminoacidi è la L-Dopa, che può considerare il precursore della dopamina, infatti, la dopamina si forma dalla L-Dopa. La dopamina può essere somministrata all’uomo per via endovenosa, ma non penetra nel cervello, perché vi è una specie di barriera tra il sangue ed il cervello che impedisce questo passaggio. La L-Dopa è invece in grado di passare questa barriera (la barriera ematoencefalica), perciò si è pensato di dare al malato parkinsoniano la L-Dopa, che come abbiamo visto è il precursore della dopamina. E questa fu la grande scoperta della terapia della malattia avvenuta all’incirca 30 anni fa. Infatti, questa sostanza, che è contenuta nei due farmaci più venduti nel mondo, il Madopar ed il Sinemet, ha determinato un notevole miglioramento della qualità della vita dei parkinsoniani, essendo in grado di combatterne al meglio i sintomi ed ha portato ad un allungamento della vita.

• Che cosa sono le ipercinesie?

  • Con questo termine ci si riferisce a movimenti involontari, che si sovrappongono ai normali movimenti degli arti, per questo ad esempio un malato che vuole afferrare un oggetto posto su di una tavola esegue il movimento associandolo ad altri che determinano una strana movimentazione delle dita delle mani, della mano stessa o del braccio. Questi movimenti possono essere discreti e limitati alle dita della mano o del piede o interessare altri segmenti il braccio, la gamba, avere un’ampiezza modesta o assai notevole. Nel primo caso si parla di movimenti coreici, nel secondo caso di movimenti ballici.
    
    Queste ipercinesie occorrono nella fase scompensata della malattia, e compaiono di solito dopo 15/60 minuti dall’assunzione di una dose di levodopa, durano per alcune ore, da uno a tre. Quando il numero di somministrazioni di levodopa è elevato (5 o più), può accadere che le ipercinesie siano presenti in concreto tutta la giornata per cessare alcune ore dopo l’assunzione dell’ultima dose del giorno
    
    Questo tipo di ipercinesia viene definita anche come ipercinesia di picco dose, perché compare e corrisponde al momento di massimo livello ematico della levodopa e al massimo effetto della stessa levodopa.
    
    Le ipercinesie possono verificarsi durante la fase d’ascesa del livello ematico della levodopa, o durante la fase di discesa. Queste ipercinesie sono definite di inizio e di fine dose. Le ipercinesie di inizio dose compaiono 15-30 minuti dopo l’assunzione della dose di levodopa, durano da pochi minuti ad un massimo di 30 minuti, e scompaiono quando il malato passa dalla fase off a quella on, sono quindi ipercinesie che annunciano che sta per verificarsi il passaggio dalla fase off a quella on. Le ipercinesie di fine dose compaiono quando sta per finire l’effetto sintomatico della dose precedentemente assunta, hanno breve durata, e predicono il passaggio dalla fase on alla fase off.
    
    Queste ipercinesie sono la conseguenza dell’attivazione del sistema dopaminergico da parte della levodopa, e non solo. Non si osservano nelle fasi iniziali di malattia e per tutto il periodo della fase compensata, ma compaiono dopo molti anni, di solito non prima di cinque anni, nella maggioranza dopo 10 anni dall’ inzio della malattia.

• Che cosa sono le fluttuazioni motorie?

  • Le fluttuazioni motorie consistono in variazioni importanti dello stato di autonomia del paziente durante la giornata. Esse compaiono dopo alcuni anni di malattia, mediamente il 30% dopo 5 anni e l’80% dei pazienti dopo 10 anni presentano le manifestazioni della cosiddetta fase scompensata della malattia, consistenti per l’appunto in fluttuazioni motorie ed ipercinesie (di queste si parla nel paragrafo precedente) Fanno parte delle fluttuazioni motorie: 1) l’acinesia del risveglio, e l’acinesia notturna, 2) l’effetto fine dose 3) il fenomeno on-off.
    
    

    • L’acinesia del risveglio: quando il malato, al mattino, dopo il sonno notturno, si leva da letto, si rende conto che la sua capacità di esercitare una qualsiasi attività è difficoltosa, impiega più tempo a lavarsi, radersi, e nota che per esempio ricompare il tremore, che era assente durante il resto della giornata. L’assunzione della prima dose del giorno porta alla scomparsa di questi sintomi ed il malato si sente di nuovo in forma e riesce a muoversi bene. L’acinesia notturna è lo stesso fenomeno che compare durante le ore della notte.
      
      

    • L’effetto di fine dose: il malato si rende conto che l’effetto della medicina, ad esempio della compressa di Sinemet assunta alle ore 16, sta per finire dopo circa tre ore, e vale a dire intorno alle 19. Per fare un semplice paragone è come se un’autovettura venisse a trovarsi in difetto di carburante per cui perde i colpi e rallenta la sua andatura. E’ quello che avviene nel malato parkinsoniano, che nota la ricomparsa parziale o completa della sua sintomatologia parkinsoniana: i movimenti si rallentano, ricompare il tremore ad un arto, il timbro della voce si modifica ecc. L’assunzione della successiva pillola, quella delle 20 determina un miglioramento che si realizza di solito dopo mezzora. Ecco qui un chiaro esempio di fluttuazione che può ripetersi più volte durante il giorno in rapporto alle singole dosi della medicina.
      
      

    • Il fenomeno on-off: è in un certo senso l’esaltazione dell’effetto di fine dose, è caratterizzato da variazioni della prestazione motoria, più rapide, più brusche e violente, per cui il malato passa da una fase on, nella quale è completamente autonomo, in grado di gestire tutte le attività della vita quotidiana, alla fase off, nella quale è più o meno bloccato, incapace di compiere atti semplici come levarsi da letto e dipende in tutto o in gran parte dall’aiuto degli altri. Altra caratteristica del fenomeno on-off è quello di essere imprevedibile, all’opposto di quanto avviene per l’effetto di fine dose che è prevedibile, in quanto come abbiamo visto appena, sopra è sempre in rapporto all’assunzione di una dose del farmaco.
      
      

    Tutte queste fluttuazioni si verificano dopo molti anni di malattia e di trattamento con levodopa e costituiscono insieme alle ipercinesie i disturbi principali della fase scompensata della malattia o "sindrome da trattamento a lungo termine con levodopa".
    
    Le fluttuazioni rappresentano una modificazione della risposta alla terapia; perché questa alterata risposta si verifichi dopo anni di terapia è ancora oggetto di discussione. Un elemento importante è la progressione della malattia, che provoca una progressiva perdita delle cellule nervose della sostanza nera, e determina una ulteriore modificazione della funzione del sistema di controllo motorio. Cioè la malattia dopo molti anni si è aggravata, anche se apparentemente negli anni precedenti era stabile, infatti, le condizioni del malato apparivano stabili per quegli anni; e quindi il substrato anatomico e la sua funzione sono completamente diversi oggi rispetto a quelli, che erano, all’esordio della malattia. Le cellule nervose sono notevolmente ridotte in numero per cui è ridotta la capacità di immagazzinare la dopamina; in questa situazione pertanto la dopamina non viene rilasciata in maniera continua in modo da permettere una azione fluida e costante, ma viene prodotta e rilasciata in modo ripetitivo ad intervalli in rapporto alla singola assunzione di levodopa che permette il formarsi della dopamina a livello del cervello.

• Cosa sono i farmaci dopaminoagonisti?

  • I farmaci dopaminoagonisti, definiti anche dopaminoagonisti diretti rappresentano una classe di medicine che hanno alcune caratteristiche comuni, anche se presentano aspetti differenti.
    
    Voi tutti sapete che la sostanza più importante per la terapia della malattia di Parkinson è la levodopa, che, assunta per bocca, passa nello stomaco, da qui arriva nell’intestino dove viene assorbita, va poi nel sangue e dal sangue entra nel cervello, dove è trasformata in dopamina. La dopamina è il mediatore chimico, che va a stimolare il sistema di controllo dei nostri movimenti e permette quindi una attività motoria normale.
    
    I farmaci dopaminoagonisti sono anche loro assunti per bocca e seguono la stessa strada della levodopa fino ad arrivare al cervello, ma all’opposto della levodopa, che deve essere trasformata dalle cellule nervose in una altra sostanza (la dopamina) per potere avere un effetto terapeutico, i dopaminoagonisti vanno a stimolare direttamente (di qui il nome di dopaminoagonisti diretti) lo stesso sistema di controllo e cioè i Gangli della base. In particolare la loro azione si effettua attraverso il recettore dopaminergico, che è una zona specializzata della cellula nervosa, alla quale la dopamina stessa ed il farmaco dopaminoagonista si devono legare per poter agire.
    
    E’ pertanto evidente che il meccanismo d’azione dei dopaminoagonisti è differente da quello della levodopa
    
    Un’altra caratteristica che li differenzia dalla levodopa è la maggior durata dell’emivita plasmatica, vale a dire del tempo di permanenza del farmaco nel sangue, infatti, la levodopa ha un’emivita di 1 ora e mezza, mentre i dopaminoagonisti hanno una emivita che varia da un minimo di 6-8 ore per la bromocriptina ad un massimo di più di 20 ore per la pergolide e di 60 ore per la cabergolina. Questo vuol dire che almeno in teoria il dopaminoagonista può essere somministrato durante la giornata un massimo di tre volte; per la cabergolina, la cui azione è molto lunga, è sufficiente una sola somministrazione giornaliera.
    
    I principali farmaci dopaminoagonisti oggi disponibili nelle nostre farmacie sono:
    
    

    • bromocriptina (Parlodel alle dosi di: 2,5-5-10 mg)
    • lisuride (Dopergin alle dosi di 0,2-0,5-1 mg)
    • pergolide (Nopar alle dosi di 0,05-0,250,1 mg)
    • ropinirolo (Requip alle dosi di 0,25-0,50-1-2-5 mg)

    Altri due farmaci dopaminoagonisti sono stati usati per la malattia di Parkinson, ma non sono disponibili in Italia: la cabergolina ed il pramipexolo.
    
    L’uso dei dopaminoagonisti è stato riservato nel passato alla terapia della malattia, quando la levodopa perdeva di efficacia o quando comparivano gli effetti del trattamento cronico con la levodopa. Attualmente si ritiene che il dopaminoagonista abbia la capacità di esercitare una azione neuroprotettiva, il che significa che possa rallentare la progressione della malattia. Si pensa anche che, se somministrato fin dall’esordio della malattia, sia in grado di attenuare e ritardare la comparsa degli effetti collaterali provocati dalla levodopa. Pertanto molti studiosi, ma non tutti, sono del parere che i dopaminoagonisti debbano essere dati al malato subito, appena compaiono i primi sintomi di malattia. Un punto definitivo e fermo su questa questione (iniziare la cura della malattia di Parkinson con la levodopa o con i dopaminoagonisti) potrà essere fatto e raggiunto solo dopo che studi in corso, che esplorano proprio questo problema, saranno terminati. A questo momento ci si potrebbe porre la domanda: Quale comportamento seguire? Per avere una risposta a tale quesito vedi domanda: "Con quali medicine incominciare la cura del Parkinson?".
    
    

• Quali sono le novità della ricerca sulla malattia?

  • Questa è una delle più frequenti domande che vengono rivolte allo specialista perché il malato ed i suoi familiari sperano di potere avere buone notizie in ispecie per quanto concerne la terapia.
    
    Rispondere a questa domanda non è facile, infatti, le ricerche sono sempre in corso in tutte le nazioni del mondo ad alto livello scientifico, purtroppo non è sempre possibile dare delle informazioni soddisfacenti, la ricerca procede per piccoli passi e fornisce tanti piccoli tasselli diversi che messi insieme permettono il miglioramento delle nostre conoscenze.
    
    Per quanto concerne la terapia le scoperte importanti si realizzano di solito solo con lunghi intervalli. A questo proposito ricordo che la prima sostanza realmente utile per la cura della malattia, la L-Dopa, fu scoperta alla fine degli anni 70, dovettero poi passare più di 10 anni per individuare un’altra sostanza efficace, la bromocriptina.
    
    Negli ultimi dieci anni numerose nuove sostanze terapeutiche sono state individuate per merito delle ricerche farmacologica, pertanto oggi lo specialista ha a sua disposizione diversi farmaci (Sinemet, Madopar, Parlodel, Dopergin, Nopar, Requip, Mantadan), che, variamente combinati tra loro, sono in grado di combattere efficacemente i sintomi della malattia. Altri medicamenti entreranno in commercio entro breve tempo e numerose altre sostanze sono sotto sperimentazione animale e potranno diventare utili per il malato.
    
    La ricerca rimane in ogni modo l’unico strumento valido per il progresso delle nostre conoscenze, per risolvere i numerosi quesiti tuttora aperti, ne ricordiamo soltanto alcuni: come guarire dalla malattia ? come prevenirla? Qual è la causa?
    
    Una scoperta alquanto recente è stata l’individuazione del gene responsabile della malattia in alcune famiglie sia in Italia sia in Grecia ed in Giappone. E’ doveroso segnalare che questa scoperta non risolve il problema della causa della malattia, poiché i geni scoperti fino ad oggi sono almeno tre, e ciò dimostra che siamo di fronte ad affezioni diverse, anche se apparentemente molto simili. E’ importante ricordare che questi geni non sono stati rinvenuti nei casi sporadici, cioè in quei casi in cui non esiste familiarità, e questo è un altro elemento dimostrativo che non tutti i quadri parkinsoniani hanno la stessa origine. Quest’insieme d’osservazioni sta a significare quindi che quadri simili di tipo parkinsoniano possono essere la conseguenza di cause diverse.
    
    

• E’ ereditaria?

  • Una delle domande che più di frequente vengono rivolte allo specialista neurologo è se la malattia di Parkinson è ereditaria (nel timore di potere trasmettere la malattia ai propri figli, o, per paura di poterla ricevere dal proprio genitore).
    
    Una premessa necessaria è ricordare che la causa della malattia è tuttora sconosciuta: le ipotesi principali sulla sua origine sono quella tossica e quella genetica. Numerosi studi sono stati compiuti e numerosi altri sono in corso al fine di chiarire l’ereditarietà della malattia.
    
    La risposta che va data è necessariamente articolata, infatti, esistono argomenti a favore dell’ipotesi ereditaria, così come vi sono argomenti contrari. Consideriamo dapprima gli argomenti a favore.
    
     1. La frequenza con la quale si rileva nella famiglia di un soggetto parkinsoniano la presenza di un altro familiare colpito dalla stessa affezione è all’incirca il 15-18%, e cioè assai superiore a quella della casualità, considerato che la frequenza della malattia nella popolazione generale è dell’1-2 per mille. Questo rilievo potrebbe indicare che esiste in qualche modo una predisposizione familiare alla o ai diversi fattori causali della malattia. In altre parole esisterebbe una suscettibilità, geneticamente determinata, alle vere cause che provocano la malattia, per ipotesi a cause tossiche. Quindi si dovrebbe concludere che elementi genetici concorrano all’insorgenza della malattia. Quali siano questi elementi non è ancora possibile dirlo, anche se numerosi studi sono in corso per cercare di dare una risposta a queste domande.  2. L'ipotesi che la malattia possa avere un’origine genetica è supportata anche da un certo numero di studi che hanno identificato il gene della malattia in alcune famiglie, una di origine italiana e tre di origine greca. Più recentemente è stato individuato un altro gene in un’altra famiglia, in Giappone; in questa famiglia la trasmissione del gene e quindi della malattia avveniva in modo diverso, secondo regole diverse da quelle osservate per le altre famiglie, italiana o greche. Il gene giapponese era inoltre situato in un cromosoma diverso da quello osservato nelle altre famiglie. Queste osservazioni dimostrano che quadri clinici simili, e nel caso di cui ci occupiamo, un quadro parkinsoniano familiare può essere la conseguenza di alterazioni genetiche diverse e quindi rappresentare in realtà affezioni diverse. Un’altra importante considerazione da farsi è che la malattia parkinsoniana, in tutte queste famiglie, per le quali è stata chiaramente dimostrata un’ereditarietà, presenta caratteristiche diverse da quelle della malattia tipica, sporadica, non ereditaria. Infatti, l’età di esordio è più precoce, la progressione del decorso è più rapida e spesso si associano sintomi che non sono tipici della malattia quali la demenza. Tutto ciò dimostra che con ogni probabilità le forme per le quali è chiaramente dimostrata un’ereditarietà rappresentano una varietà, o comunque una forma particolare di malattia, indipendente e separata dalla forma idiopatica o tipica.
    
    Passiamo ora considerare gli argomenti contrari all’origine ereditaria.
    
     1. Uno studio condotto su coppie di gemelli monoovulari od omozigoti, nelle quali uno dei fratelli presentava la malattia di Parkinson, ha dimostrato che assai raramente l’altro fratello o sorella erano colpiti dalla stessa affezione. Se teniamo presente che i gemelli uniovulari possiedono lo stesso patrimonio genetico, è assai difficile comprendere come una malattia genetica possa essere presente in uno dei gemelli ed essere assente nell’altro. Pertanto questa dimostrazione è un argomento forte contro l’origine genetica della malattia anche se non assoluto.
    
     2. Infine è interessante ricordare che i geni, fino ad oggi identificati e responsabili delle forme ereditarie, non sono rinvenibili nei soggetti che presentano la forma sporadica di malattia. Sulla base di queste ultime due ultime argomentazioni si dovrebbe concludere che la malattia non è ereditaria.
    
    Il problema come si vede è complesso, e potrà trovare una soluzione definitiva solo quando saranno chiariti al meglio i fattori causali e patogenetici; la nostra opinione personale è che esistono diverse forme di malattia di Parkinson, alcune delle quali familiari, che rappresentano una minoranza, altre sporadiche, per le quali è anche possibile pensare all’esistenza di fattori genetici predisponenti.
    
    

• La depressione è una manifestazione della malattia?

  • Il problema dei rapporti della depressione con la malattia di Parkinson presenta vari aspetti.
    
    Non è infrequente, all’esordio della malattia, che i parenti, e non solo loro, ma anche il medico curante, ritengano che il malato sia depresso e che tutta la sintomatologia presentata sia la conseguenza della depressione del tono dell’umore. Può succedere quindi che un soggetto parkinsoniano venga trattato con farmaci antidepressivi per un periodo, a volte anche lungo, prima che venga posta la corretta diagnosi di malattia parkinsoniana. Quest’errore è reso possibile poiché alcuni sintomi sono comuni a tutte e due le condizioni; infatti, la mimica di un soggetto parkinsoniano ricorda quella del melanconico, così come il depresso presenta spesso una gestualità ridotta che ricorda l’acinesia del parkinsoniano. D’altra parte può verificarsi anche l’opposto e in altre parole che un soggetto depresso sia considerato parkinsoniano e come tale trattato. La diagnosi può non essere facile e richiede una notevole esperienza da parte dello specialista ed un’attenta osservazione del malato; talora l’unico elemento dirimente è la risposta alla terapia farmacologica: l’antidepressivo sarà efficace nel malato depresso, mentre la L-Dopa, farmaco principe nel trattamento della malattia di Parkinson, sarà efficace nel soggetto parkinsoniano, mentre non sarà possibile il contrario.
    
    La depressione, o meglio la distimia come oggi si suole definire il disturbo dell’umore del malato parkinsoniano , è alquanto frequente, si calcola che all’incirca un terzo dei malati abbiano una flessione del tono umorale. Questa depressione in alcuni casi è d’ordine reattivo, è cioè la conseguenza della conoscenza del proprio stato di malattia e delle sensazioni somatiche indotte dal processo morboso: il malato si rende conto che ha delle difficoltà motorie che gli impediscono un’attività normale, che ha una condizione di malattia cronica che lo porterà ad avere una disabilità, avverte che qualcosa è mutato nel suo organismo, e tutto ciò ha un effetto depressogeno. In questa situazione è sufficiente il miglioramento delle condizioni cliniche, ottenuto con un adeguamento del trattamento farmacologico, perché il tono dell’umore migliori anch’esso.
    
    Altre volte la depressione non è la conseguenza d’alcun fattore esterno, si tratta cioè di una depressione primaria; in questa condizione sarà necessario uno specifico trattamento antidepressivo.
    
    Un altro quesito infine è quello dei rapporti tra depressione e malattia di Parkinson: la depressione fa parte del quadro clinico della malattia? In altre parole ci si potrebbe porre la domanda: il processo morboso, responsabile delle manifestazioni motorie tipiche della malattia, provoca allo stesso tempo la flessione del tono dell’umore, depressione ed ansietà? Secondo un’ipotesi unitaria si potrebbe asserire che le manifestazioni depressive sono la conseguenza dell’alterazione biochimica principale della malattia di Parkinson, la carenza di dopamina, e fanno parte pertanto della sintomatologia parkinsoniana. Infatti un particolare settore del cervello, il sistema limbico, che elabora l’affettività, utilizza anch’esso la dopamina quale neurotrasmettitore, vale a dire quella stessa sostanza che è carente nel cervello del parkinsoniano ed è alla base della fenomenologia parkinsoniana.
    
    Esiste inoltre un’ipotesi biochimica della malattia "depressione" che riconosce come momento importante nell’origine delle manifestazioni depressive una deficienza di dopamina.
    
    In conformità a queste considerazioni si dovrebbe concludere, che la depressione è parte integrante del quadro clinico della malattia parkinsoniana, anche se non sempre presente.
    
    D’altra parte vi sono pareri discordi e non si è ancora raggiunto un parere univoco nella comunità scientifica su questo punto, per cui saranno necessarie altre ricerche
    
    L’esperienza clinica permette di rilevare che in alcuni casi la terapia antiparkinsoniana, di per sé, è in grado di migliorare, sia i disturbi motori, che la depressione, mentre in altri casi è necessaria l’associazione di un farmaco specifico antidepressivo per ottenere un cambiamento del tono dell’umore, venendo a confermare quindi l’esistenza di condizioni depressive di diversa origine nel soggetto parkinsoniano.
    
    Un ultimo quesito importante, che viene spesso sollevato dai pazienti e dai parenti è quello dell’influenza delle condizioni psichiche ed in particolare della depressione e dell’ansietà sulla fenomenologia parkinsoniana o sulla comparsa di sintomi che possono sembrare strani. Non è infrequente osservare che un malato ha delle grosse difficoltà ad eseguire compiti od azioni anche semplici in certi giorni ed in altri invece non ha quelle difficoltà, oppure è possibile che una cattiva notizia peggiori il quadro clinico, ed infine può accadere che una condizione di stress faciliti la comparsa di movimenti involontari patologici, le cosiddette discinesie.
    
    Queste osservazioni, come altre simili o analoghe, generano il sospetto nei parenti che il malato voglia attirare l’attenzione su di se o faccia apposta, oppure che gran parte della fenomenologia presentata dal paziente sia di natura psicologica. La verità e’ un’altra, e bisogna tenere conto di un fatto elementare: le nostre condizioni psicologiche, in particolare il nostro stato umorale influenzano tutte le attività del cervello, comprese quelle che governano i movimenti. Pertanto l’ansietà e la depressione possono realmente indurre un peggioramento dell’acinesia, dei tremori, ma questo peggioramento non è dovuto al progredire della malattia, quindi non richiede una modificazione della terapia antiparkinsoniana, ma solo un trattamento antiansioso o antidepressivo con tutti i mezzi a nostra disposizione, dalla rassicurazione alla somministrazione di farmaci ad hoc.
    
    

• Che alimentazione seguire? C'è una dieta particolare?

  • Una prima risposta di carattere generale è: l’alimentazione del parkinsoniano non differisce da quella del soggetto normale e deve comprendere tutti gli elementi necessari, dalle proteine, agli zuccheri ed ai grassi, oltre naturalmente alle vitamine. Gli alimenti devono essere variati e rispettare le quantità necessarie al singolo individuo. Non bisogna porsi dei problemi soprattutto nella fase iniziale di malattia. L’unico consiglio che si possa dare al malato parkinsoniano è quello di abituare il proprio intestino ad alimenti ricchi di fibre (legumi, verdure, insalate, prugne etc.) fin dall’esordio della malattia, bere liquidi in abbondanza (acqua almeno otto bicchieri) perché da questo tipo di dieta ne ricaverà un sicuro vantaggio, considerata l’alta frequenza con la quale si stabilisce una stitichezza particolarmente ostinata nel decorso della malattia.
    
    Diverso è il discorso quando ci si trova nella fase scompensata della malattia, ed è solo in questa fase che può essere indicata una dieta aproteica (per ulteriori spiegazioni vedi la domanda "Quando si devono prendere le medicine? È Vero che non si devono mangiare le proteine per facilitare l’azione dei farmaci?"). Una osservazione alquanto frequente è la perdita di peso che si verifica nel decorso della malattia, ed in particolare nelle sue fasi avanzate. Questo è dovuto a diversi fattori. Il parkinsoniano spesso limita la propria ingestione di alimenti, riduce i cibi voluttuari, quali caffè e vino, ed adotta questo comportamento perché pensa di evitare ogni causa tossica, o comunque di alterazione di un equilibrio, e quindi ritiene di aiutare il proprio organismo a meglio affrontare la malattia. Una modesta riduzione di peso non va considerata negativamente e per molti persone rappresenta un vantaggio. La riduzione dell’apporto alimentare altre volte è provocato da un depressione del tono umorale. La depressione si caratterizza infatti con una perdita dell’appetito. In questo caso è chiaro che bisogna curare la depressione. Altre volte ancora la riduzione dell’alimentazione è provocata dalle difficoltà che la malattia determina nei processi di masticazione, deglutizione e manipolazione dei cibi. In questa situazione è necessaria una accurata assistenza e ricorrere a sostanze altamente nutritive, integratori proteici, supplementi di vitamine e di calcio. Poiché è dimostrato che l’effetto dei farmaci antiparkinsoniani migliora il processo di masticazione e deglutizione sarà opportuno riconsiderare la terapia con levodopa o con dopaminoagonisti e raccomandare di alimentarsi solo quando vi è evidente l’effetto terapeutico.
    
    

• Quando si devono prendere le medicine? Vicino o lontano dai pasti? E' vero che non si devono mangiare proteine per facilitare l'azione dei farmaci?

  • Le risposte sono diverse in rapporto allo stato di gravità della malattia, alle condizioni del paziente ed alla durata della malattia; possiamo distinguere due situazioni principali:
    
     1. Fase di malattia iniziale, fase di malattia compensata in cui non sono presenti gli effetti principali della terapia cronica con L-Dopa (fluttuazioni motorie e discinesie), fase di malattia di breve durata. In altre parole questa situazione è quella in cui il malato riceve vantaggio dalla terapia, si trova durante la giornata in una condizione stabile, mantiene una autonomia più che soddisfacente.
     2. Fase scompensata di malattia, che è caratterizzata dalla presenza di fluttuazioni motorie (fenomeno on-off, effetto di fine dose) e da discinesie.
    
    Nella prima condizione (fase di malattia compensata) non è importante il momento di assunzione del farmaco, in particolare della L-Dopa; la medicina può essere assunta sia durante, sia subito prima o subito dopo il pasto, sia a notevole distanza dal pasto, in quanto non vi è interferenza tra gli alimenti ed efficacia della terapia. Si suole raccomandare di assumere la medicina in concomitanza con il pasto, soprattutto all’inizio del trattamento, per ridurre al minimo le turbe gastriche e per facilitare l’aderenza del malato al programma terapeutico. Questa raccomandazione non è dovuta ad un’azione favorevole degli alimenti.
    
    Nella seconda condizione (fase scompensata di malattia) è importante sapere che le proteine, in particolare gli aminoacidi che le compongono, possono competere con l’assorbimento della L-Dopa, per cui risulta che un quantitativo inferiore di levodopa raggiunge il cervello e l’effetto della medicina è minore o inesistente. Perché avviene questo? Cerchiamo di spiegare meglio il concetto di competizione. Immaginiamo che per attraversare un fiume sia necessario utilizzare un traghetto; il traghetto può trasportare 10 persone per volta (10 gr di levodopa), se contemporaneamente arrivano un cavallo (un aminoacido) e quattro pecore (un altro aminoacido), che utilizzano il traghetto le persone che possono essere trasportate sono soltanto una (un solo gr di levodopa). Tutto ciò avviene perché sia la levodopa, che è un aminoacido naturale, che gli altri aminoacidi usano lo stesso sistema di trasporto (traghetto) per passare dal sangue al cervello e superare la cosiddetta barriera ematoencefalica, che nell’esempio fatto s’identifica con il fiume.
    
    Stando così le cose la L-Dopa va possibilmente assunta a digiuno e lontano dal pasto in modo tale che possa espletare al meglio la propria azione.
    
    Non sempre è però possibile seguire questo comportamento, soprattutto quando c’è la necessità di assumere più volte la medicina durante la giornata, ad esempio cinque volte (ore 8-11-14-17-20). Da questo schema risulta evidente che i due pasti principali, il pranzo e la cena, risultano coincidenti con l’ora dell’assunzione della medicina, o comunque non sufficientemente distanziati dall’ora stabilita per la singola dose per potere evitare l’interferenza delle proteine, meglio degli aminoacidi, contenuti negli alimenti.
    
    L’osservazione più frequente e comune è che il momento peggiore della giornata per il parkisoniano coincide con il primo pomeriggio (dalle 14 alle 16/17), sembrerebbe che la medicina non sia stata assunta a mezzogiorno, oppure che quella dose non abbia avuto alcun effetto. Questa mancata risposta alla singola dose di mezzogiorno è la conseguenza della competizione delle proteine che impedisce l’assorbimento della sostanza attiva, impedendone pertanto l’effetto terapeutico.
    
    Il consiglio che va dato, ed è intuitivo, è quello di eliminare le proteine dal pasto del mezzogiorno. Questa strategia ha dato buoni risultati in una notevole percentuale di soggetti, ma non in tutti.
    
    Perché la L-Dopa sia efficace, è necessario che la medicina superi lo stomaco, infatti, la L-Dopa non è assorbita a livello gastrico, ma soltanto a livello intestinale. E’ quindi possibile, per persone che abbiano una motilità gastrica deficitaria, che la compressa rimanga a lungo nello stomaco e sia quindi priva d’efficacia. Una situazione del genere può ricevere vantaggio ed essere corretta dall’uso di farmaci procinetici, che hanno lo scopo di migliorare la motilità gastroenterica facilitando lo svuotamento dello stomaco e quindi il passaggio della compressa dallo stomaco all’intestino.
    
    

• Facendo la cura per la malattia di Parkinson si possono assumere altre medicine? Farmaci antinfluenzali, antibiotici o altro ancora?

  • E’ possibile assumere la maggior parte dei farmaci necessari per affezioni concomitanti, transitorie o permanenti che esse siano, antibiotici, cardiotonici, antiaritmici, antidiabetici ecc. poiché non vi è alcun pericolo d’interazione.
    
    Ciononostante vi è una categoria di farmaci che deve essere assolutamente esclusa: i cosiddetti sedativi maggiori o neurolettici. Queste sostanze hanno tutte, come loro caratteristica farmacologica, quella di bloccare i recettori dopaminergici, che sono strutture microscopiche che permettono la trasmissione della stimolazione provocata dalla dopamina. La dopamina è quel neurotrasmettitore che facilita l’espletamento dell’attività motoria ed è proprio la sua carenza che provoca la comparsa dei sintomi parkinsoniani. Quando noi diamo la levodopa determiniamo la correzione di questa mancanza, in quanto la L-Dopa entra nella cellula nervosa ed è trasformata in dopamina. I neurolettici, che, come abbiamo già detto bloccano la trasmissione dell’impulso nervoso della dopamina, hanno quindi una azione perfettamente opposta a quella della L-Dopa, per cui il malato parkinsoniano che assumesse questi farmaci verrebbe a perdere tutti i benefici della terapia antiparkinsoniana. Ricordiamo a questo proposito che si perdono anche i benefici dei farmaci dopaminagonisti (bromocriptina, lisuride, pergolide, ropinirolo, pramipexolo, cabergolina) che agiscono stimolando direttamente il recettore dopaminergico.
    
    I neurolettici sono sedativi maggiori, che vengono di solito utilizzati nel trattamento delle psicosi. e possono provocare la comparsa di un quadro clinico del tutto sovrapponibile a quello della malattia di Parkinson, il cosiddetto parkinsonismo iatrogeno (cioè indotto dal medico), in persone che non hanno alcuna malattia neurologica, oppure aggravare notevolmente la condizione di malattia in un soggetto parkinsoniano.
    
    

    Neurolettici in grado di riprodurre un Parkinsonismo Iatrogeno
    
    

    PRINCIPIO ATTIVO	NOME COMMERCIALE
    Cloropromazina	Largactil, Prozin
    Clotiapina	Entumin
    Dimetotiazina	Alius

    
    
    

    Alcuni di questi neurolettici sono utilizzati come farmaci anti nausea o anti vertigine. Ricordiamo in particolare il torecan per le vertigini, ed il plasil per la nausea ed il vomito, i principi attivi sono rispettivamente la promazina e la metoclopramide, pertanto è necessario verificare che queste sostanze non siano presenti nei farmaci che sono somministrati proprio con queste indicazioni.
    
    Alcuni altri neurolettici vengono di frequente consigliati come antidepressivi o ansiolitici (anatensol, dominans, modalina, sulpiride) ed anche questi sono farmaci da evitarsi: per le ragioni sopraddette. Ricordo che due soggetti erano giunti alla mia osservazione perché presentavano da poco più di un anno un quadro parkinsoniano di modesta entità. Trattati con levodopa erano decisamente migliorati, l’indagine anamnestica aveva rilevato in un tempo successivo che i malati avevano assunto per molto tempo (uno o due anni) basse dosi di modalina, fino al momento, o poco prima, dell’inizio della terapia con L-Dopa, perciò si decise di sospendere questa terapia. Si osservò che i cosiddetti malati parkinsoniani, erano perfettamente normali anche dopo la sospensione della levodopa e non necessitavano pertanto di nessuna medicina.
    
    Un’altra sostanza che va utilizzata con particolare cautela è la flunarizina, che è contenuta in molte medicine (stugeron, sibelium, flunagen ed altre ancora), il cui uso è ancora assai diffuso per la cura di turbe circolatorie cerebrali o di quelle vertiginose. Questa è una sostanza che tende ad accumularsi nell'organismo, per cui il consiglio per tutti e soprattutto per le persone anziane è quello di assumere il dosaggio più basso, con somministrazioni a giorni alterni oppure interrompendo il trattamento per una settimana ogni 15 giorni. Con queste cautele è praticamente impossibile che insorgano manifestazioni di tipo parkinsoniano.
    
    Infine un’altra sostanza di largo consumo per le sue proprietà antiemetiche è la metoclopramide (nome commerciale - Plasil) può provocare, se a lungo usata, il manifestarsi di una sindrome parkinsoniana, pertanto questa medicina può essere usata anche nel malato parkinsoniano, ma solo per brevi periodi.
    
    

• Quali esami fare? Ci sono esami necessari per la diagnosi di malattia di Parkinson?

  • Non esistono esami specifici che permettono di porre la diagnosi di malattia di Parkinson, non vi sono esami biochimici né esami strumentali, quali ad esempio elettroencefalogramma, T A C cerebrale, o risonanza magnetica nucleare od altro ancora. La diagnosi di malattia di Parkinson idiopatico è una diagnosi clinica. Questa può essere posta soltanto quando sono soddisfatti alcuni criteri che possiamo sintetizzare così:
    
     1. presenza di acinesia o bradicinesia presenza di uno o più dei seguenti sintomi: tremore, rigidità, instabilità dell’equilibrio
     2. assenza di demenza, o di turbe neurovegetative o di sintomi cerebellari nella fase iniziale della malattia.
    
    All’esordio della malattia il quadro clinico può essere sfumato o incompleto, per cui la diagnosi può risultare difficile. A questo proposito è anche necessario ed importante ricordare che una sintomatologia parkinsoniana di modesta entità può essere la modalità di presentazione di varie altre affezioni. Si calcola, infatti, che all’incirca il 20% dei soggetti che presentano come, fenomeni iniziali, sintomi parkinsoniani abbia in realtà una malattia diversa da quella della malattia di Parkinson idiopatico, o vero, o primario. Le altre forme vengono definite parkinsonismi, o parkinson secondari o parkinson plus.
    
    Un criterio molto importante per essere più sicuri della diagnosi, che è anche un criterio necessario, è la verifica della risposta alla terapia specifica antiparkinsoniana, in particolare alla levodopa. Se il malato risponde alla levodopa, e in altre parole migliora con un trattamento adeguato e protratto sufficientemente a lungo, si può concludere per la malattia tipica; se non si ottengono miglioramenti, esiste un forte dubbio, e la diagnosi di malattia di Parkinson non può essere fatta.
    
    A questo punto tornano utili gli esami. Innanzi tutto si può asserire che è sempre utile un esame di neuroimaging, in particolare una risonanza magnetica nucleare dell’encefalo allo scopo di escludere altre cause. Pertanto tornando alla domanda se esistono esami diagnostici da fare, si può rispondere che nelle fasi iniziali, anche se gli esami non sono diagnostici, la RMN risulta comunque utile per escludere i cosiddetti parkinsonismi secondari.
    
    Esistono infine alcuni esami che costituiscono un ausilio utile per la diagnosi: la tomografia ad emissione di positroni (PET) e la tomografia ad emissione di singoli fotoni (SPECT). Il primo è un esame molto dispendioso che è utilizzato esclusivamente a scopi di ricerca, ha la capacità di visualizzare il contenuto di dopamina nel cervello, in particolare a livello dello striato. Il secondo, assai meno costoso, consiste nell’impiego di marcatori radioisotopici che si legano al recettore dopaminergico, sia a livello presinaptico, sia livello postsinaptico, ma necessita d’ulteriori affinamenti perché possa entrare nella routine diagnostica. In altre parole con questi esami è possibile renderci conto dello stato anatomico e funzionale del sistema dopaminergico a livello dello striato, sapere cioè se le terminazioni nervose che producono dopamina sono normali o sono ridotte (come nel Parkinson), se vi è un’aumentata sensibilità o se invece è ridotta.
    
    

• Ma il Parkinson non è una malattia della vecchiaia? Com’è possibile che io abbia il Parkinson a soli 40 anni? O comunque in un età relativamente giovane prima dei 60 anni

  • Questa è una domanda che si pongono non solo i malati ed i loro parenti, ma anche i medici curanti. Tanto è vero che spesso il medico curante o anche lo specialista neurologo di fronte ad una malato di quest’età ritiene che si tratti di un’affezione diversa dalla malattia di Parkinson. Tutto ciò deriva dalla convinzione che la malattia sia una caratteristica della vecchiaia. E questa convinzione non è errata, infatti, l’età media d’esordio si pone intorno ai 60 anni e la sua frequenza aumenta con il passare degli anni. D’altra parte si deve considerare il fatto che nel 10% dei soggetti parkinsoniani la malattia esordisce prima dei 40 anni, tra 20 e 39, e cioè in un età che si può considerare, se non giovanile, per lo meno adulto-giovanile. Inoltre in una notevole percentuale di parkinsoniani (almeno nel 30%) l’inizio si verifica in un’età lavorativa, quando la persona si trova ancora nel pieno della propria capacità lavorativa e professionale. Quindi l’idea che la malattia di Parkinson sia una prerogativa dell’anziano è un’idea da sfatare.
    
    Certamente l’immagine del parkinsoniano ricorda un po’ quella della vecchiaia; non infrequente il malato, ma soprattutto i parenti fanno le seguenti considerazioni: "è invecchiato precocemente" " è come se fosse diventato vecchio". Infatti, il cammino lento, la voce ipofonica, l’inespressività del volto, tipici del malato parkinsoniano, si adattano perfettamente alle caratteristiche comportamentali dell’anziano.
    
    La malattia di Parkinson può comunque esordire in età molto avanzata, ad 80 e più anni. In questi casi può accadere che la malattia di Parkinson non sia identificata come tale, poiché si attribuisce tutta la sintomatologia al processo dell’invecchiamento realizzatosi con il progressivo passare degli anni, e pertanto non è curata. Questo comportamento, conseguente ad un errore diagnostico è assai spiacevole, poiché la terapia specifica con L-Dopa determina un notevole miglioramento, permettendo quindi una vita ancora autonoma e talora per molti anni anche in persone in età. Decisamente avanzata.